Otimismo para estudos de terapia gênica de coroideremia e retinose pigmentar ligada ao X.
Os resultados clínicos iniciais com terapia genética para a coroideremia e a retinose pigmentar ligada ao X sugerem que há razões para ser otimista sobre essa abordagem terapêutica da doença genética da retina, de acordo com Robert E. MacLaren FRCOphth, FRCS, falando no 19º Congresso Anual da EURETINA em Paris, França.
O Dr. MacLaren, Universidade de Oxford, apresentou uma atualização sobre o estado da arte atual durante uma sessão sobre o presente e o futuro da terapia genética da retina.
A coreideremia é uma distrofia coriorretiniana recessiva ligada ao X causada pela deficiência de proteína REP1, que geralmente começa com um comprometimento da visão noturna e leva à constrição do campo visual periférico, progredindo de escotomas anulares para perda concêntrica do campo visual. É caracterizada pela degeneração progressiva do coróide, epitélio pigmentar da retina e retina.
O fenótipo de coroideremia é impulsionado pela degeneração do EPR. Evidências de que ocorrem secundariamente à morte celular do EPR foram reveladas quando uma mutação dominante no EPR65 identificada pelo seqüenciamento do exoma completo mostrou causar retinose pigmentar com envolvimento coroidal.
O Dr. MacLaren revisou primeiro os detalhes técnicos da entrega de genes para doenças da retina.
“O procedimento começa com uma vitrectomia para obter acesso à retina. A OCT intraoperatória é então usada para guiar uma injeção sub-retiniana medida de solução salina equilibrada no espaço potencial entre a retina e o EPR. Isso desconecta a retina, permitindo a injeção sub-retiniana subsequente de 0,1 ml de suspensão do vetor viral na bolha do BSS ”, explicou ele.
Mas qual deve ser a concentração do vetor?
“A dosagem da terapia genética ainda é relativamente inexplorada. Uma dose subótima do vetor leva a um número insuficiente de células transfundidas, que morrerão devido à história natural da doença. No entanto, uma dose tóxica também pode levar à morte celular ”, disse o Dr. MacLaren.
É necessário encontrar a concentração certa, e as estratégias de dosagem serão o foco de estudos posteriores, acrescentou.
Ele explicou que, enquanto isso, encontrar pacientes pode ser um desafio, porque a genética das degenerações da retina nem sempre é muito direta. Por exemplo, em um caso de retinose pigmentar ligada ao X, com mais de 100 genes de degeneração da retina para analisar e exoma o sequenciamento negativo para vários genes específicos, como RP2 e OFD1, as árvores genealógicas devem ser consultadas.
“Na coroideremia, os familiares femininos de pacientes em potencial podem ser rastreados quanto ao status de portador. Uma operadora ‘típica’ teve uma visão ligeiramente reduzida desde a infância, uma mãe com visão noturna ruim e um bisavô que ficou cego devido ao que foi (mal) diagnosticado como glaucoma ”, explicou ele, observando que é preciso estar absolutamente certo que o fenótipo observado na clínica é causado pela anormalidade genética descoberta em laboratório; caso contrário, é claro que não haverá efeito.
A coroideremia é, em muitos aspectos, o modelo ideal para terapia gênica em outras doenças da retina.
Essas doenças requerem intervenção precoce antes do início da perda visual, pois é muito mais fácil impedir que uma retina se degenere, via terapia genética, do que reconstruí-la depois que o dano for causado. Considerando o sucesso dos estudos atuais, o Dr. MacLaren estava justificadamente otimista sobre o futuro da terapia genética para a coroideremia.
As grandes empresas farmacêuticas têm observado os sucessos da terapia genética.
O LUXTURNA da Spark, a primeira terapia genética para degeneração da retina, abriu o caminho com sua aprovação, mas os reembolsos por novas terapias genéticas ainda não são claros e as condições de pagamento precisarão ser determinadas.
Em contraste com a progressão relativamente lenta da coroideremia, a retinose pigmentar ligada ao X é caracterizada por sua rápida progressão da doença. Mais comumente causada por mutações no gene regulador da GTPase da retinose pigmentar (RGPR), a retinose pigmentar ligada ao X também é um alvo da terapia gênica.
“O objetivo é expressar o RPGR nos fotorreceptores”, disse o Dr. MacLaren. “A primeira terapia genética RPGR humana foi realizada no Oxford Eye Hospital em 2017”, com resultados promissores.
Assim como a coroideremia, o tratamento é realizado por meio de um vetor de vírus adeno-associado (AAV), que não é envelopado e, portanto, é menos provável que induza uma resposta inflamatória. Quanto à segurança extraocular da terapia gênica, existem muitos dados sugerindo que os resultados a curto e a longo prazo são seguros.
Robert MacLaren: enquiries@eye.ox.ac.uk
Fonte: Eurotimes